从“淀粉样蛋白沉积”走向“神经免疫网络失衡”
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）长期以来主要从淀粉样蛋白沉积、Tau病理和突触退变等角度加以认识。近年来，持续性神经炎症及中枢—外周免疫通讯异常被认为是推动病程进展的重要环节。小胶质细胞、星形胶质细胞、脑血管内皮细胞以及进入脑实质的外周免疫细胞并非各自独立，而是通过细胞因子、趋化因子和黏附分子构成相互放大的炎症网络。其中，CD8⁺ T细胞在不同疾病阶段和功能状态下可能具有保护或损伤作用；其是否直接参与AD相关神经损伤，以及能否通过无创物理手段进行系统调节，仍缺乏充分的因果证据。
针对这一问题，研究团队在APP/PS1和3×Tg两种AD小鼠模型中采用635 nm经颅光生物调控（photobiomodulation，PBM），每日干预10分钟，持续4周，研究结果揭示经颅光生物调控并非仅作用于神经元或单一炎症因子，而是通过抑制小胶质细胞NLRP3炎性小体，联动调节脑血管内皮、CD8⁺ T细胞和星形胶质细胞之间的中枢—外周免疫交互，进而缓解神经炎症、神经元损伤与认知障碍。
图1 经颅PBM改善两种AD模型的认知表现，并减轻Aβ相关病理与神经炎症（图片来源：论文Figure 1）。
锁定小胶质细胞—血管内皮—CD8⁺ T细胞免疫轴
研究首先将外周免疫细胞浸润与神经损伤联系起来。免疫荧光结果显示，PBM使APP/PS1和3×Tg小鼠脑实质中的CD8⁺ T细胞分别减少约59%和75%，并同步降低颗粒酶A、穿孔素及TUNEL阳性细胞等细胞毒性与凋亡指标。CD8⁺ T细胞数量与新物体识别表现呈负相关。研究随后追溯CD8⁺ T细胞进入脑实质的上游信号。AD模型中，促炎性小胶质细胞释放TNF-α及CCL3、CCL4、CCL8等趋化因子，诱导脑血管内皮细胞上调VCAM1和ICAM1，为T细胞黏附及跨内皮迁移提供条件。PBM显著抑制上述炎症与趋化信号，并使APP/PS1小鼠脑血管内皮VCAM1和ICAM1分别下降约66%和65%，在3×Tg小鼠中分别下降约79%和71%。小胶质细胞TNF-α水平与血管黏附分子表达及CD8⁺ T细胞丰度呈正相关，由此构建出“小胶质细胞炎症激活—血管内皮黏附分子上调—CD8⁺ T细胞跨内皮迁移—神经元损伤”的机制链条。
NLRP3是串联胶质细胞反应与外周免疫募集的关键节点
在机制层面，研究将小胶质细胞NLRP3炎性小体置于这一免疫链条的上游关键位置。PBM减少Aβ与ASC斑点共定位，抑制NLRP3、ASC及相关促炎信号，并使小胶质细胞由肥大、促炎状态向更接近稳态的分枝形态转变。随着TNF-α、IL-1α和C1q这一组小胶质细胞来源炎症因子下降，C3阳性的A1样星形胶质细胞反应受到选择性抑制，而S100A10相关表型相对保留，表明PBM能够同时切断小胶质细胞—星形胶质细胞之间的神经毒性炎症放大。为验证NLRP3在PBM效应中的必要性，团队利用AAV在小胶质细胞中特异性过表达NLRP3。强制维持NLRP3信号后，PBM对促炎小胶质状态、炎症因子释放、A1样星形胶质细胞反应、CD8⁺ T细胞浸润及突触损伤的改善均明显受阻。以上证据共同支持：抑制小胶质细胞NLRP3炎性小体，是PBM重塑中枢—外周免疫交互的关键机制。
图2 PBM以小胶质细胞NLRP3为关键节点，阻断CD8⁺ T细胞募集与A1样星形胶质细胞诱导（图片来源：论文Supplementary Figure 15）。
研究意义：以无创物理调控重建神经免疫稳态
本研究将光生物调控的作用认识从“直接神经保护”推进到“神经免疫网络重塑”：PBM通过同时影响小胶质细胞、脑血管内皮、外周T细胞和星形胶质细胞，打断Aβ沉积与慢性炎症相互强化的病理循环。这种多层级调控特征，为应对AD中淀粉样蛋白、炎症、血管异常和免疫迁移并存的复杂病理提供了新的实验依据，也为发展无创、非药物、可重复实施的脑功能干预方法提供了机制支撑。